Diabetesrelaterade ögonsjukdomar - DME

Epidemiologi

Uppskattningsvis 4-5 procent av Sveriges befolkning har diabetes. Mycket tyder på att diabetesförekomsten har ökat de senaste åren. I en amerikansk studie påvisas en 50-procentig ökning under den senaste tioårsperioden. Enligt vissa prognoser väntas prevalensen av diabetes fördubblas fram till år 2030. Man räknar med att en tredjedel av alla personer med diabetes har någon form av näthinneförändringar, och för en del av dessa är synen hotad. Efter 20 år med sjukdomen har cirka 90 procent av både typ 1 och typ 2 patienterna någon form av näthinneförändringar.

Patofysiologi – diabetesretinopati och makulaödem

Kapillärerna i näthinnan förändras vid diabetes. Kärlväggarna försvagas och små mikroaneurysm bildas. Permabiliteten av blodkärlen ökar vilket leder till att olika blodprodukter kan läcka ut. Förändringarna syns som svullnader, blödningar eller hårda exsudat. Detta kallas ickeproliferativ diabetesretinopati. När dessa hamnar i makula ses ett makulaödem vilket kan påverka patientens synskärpa.

VEGF hotar synen

Den retinala vaskulaturen blir även mer hypoxisk vilket stimulerar produktion av den vaskulära tillväxtfaktorn VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). VEGF försvagar ytterligare blodkärlen vilket kan leda till ökat ödem i makula. VEGF stimulerar även kärlnybildning, så kallad proliferativ diabetesretinopati. Då kan det uppstå blödningar i glaskroppen från de nybildade kärlen som leder till en hastig synnedsättning. I vissa fall kan fibrotiska förändringar på näthinnan orsaka näthinneavlossning med risk för blindhet.

Hörnstenarna i behandlingen av kliniskt signifikant makulaödem (KSM) har egentligen inte ändrats sedan ETDRS-studien(1) publicerades i mitten av 1980-talet. Den visade att laserbehandling av KSM minskade risken för signifikant synnedsättning med 50 procent (från 24 till 13 procent tre år efter studiestart). Dock fick endast tre procent av patienterna en signifikant synförbättring. Vidare lärde vi oss från DCCT(2)- och UKPDS-studierna(3) att god kontroll av blodsockret och blodtrycket gör att diabetesretinopatin utvecklas långsammare.

Synbevarande kontra synförbättrande behandling

Dessa behandlingsstrategier är dock främst synbevarande. Sedan januari 2011 finns en behandling registrerad för diabetes makulaödem med synnedsättning. Lucentis (ranibizumab)är en antikropp som binder VEGF och blockerar dess effekt på de sjuka blodkärlen. Efter behandling med Lucentis minskar läckaget från blodkärlen med minskat makulaödem och förbättrad syn som följd.

Bättre effekt med Lucentis

Lucentis,tidigare godkänt för behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD), har nu godkänts för att behandla nedsatt syn på grund av diabetiska makulaödem (DME). Godkännandet baseras på två randomiserade, dubbelmaskerade multicenterstudier som båda inkluderade ungefär lika många kvinnor som män med en genomsnittlig ålder av 64 år. I den första, en sham-kontrollerad (simulerad injektion med en nållös spruta), fas II-studie (RESOLVE, n = 151), studerades effekten och säkerheten av 0,3 och 0,5 mg ranibizumab som en glaskroppsinjektion. Denna dos kunde dubblas från 0,3 till 0,6 mg eller från 0,5 till 1,0 mg om behandlingssvaret baserat på ödemtjocklek bedömdes otillräckligt. Den andra studien var en pivotal, fas III-studie (RESTORE, n = 345) där patienterna behandlades med antingen 0,5 mg ranibizumab (plus simulerad laser fotokoagulation), 0,5 mg ranibizumab med samtidig laser eller laser (plus en simulerad injektion)(4). I båda studierna fick patienterna tre inledande månatliga ranibizumab- eller sham-injektioner varefter doseringen kunde avbrytas om synskärpan var stabil. Behandlingen återupptogs om patienterna förlorade synskärpa (båda studierna) eller om makulaödemet ökade (RESOLVE). I RESTORE fick patienterna laserbehandling (eller sham-laser) studiedag 1 och därefter enligt ETDRS riktlinjer. När ranibizumab och laser kombinerades gavs laser 30 minuter före injektionen. I RESTORE studie var genomsnittlig behandlingsfrekvens 7 injektioner under år ett(4).

Resultat

I båda studierna gav glaskroppsinjektioner med ranibizumab en märkbar synförbättring och en reduktion av makulaödemets tjocklek. Den genomsnittliga synskärpevinsten mellan en och tolv månader (primär effektvariabel) förbättrades med åtta respektive sex bokstäver på en standardiserad syntavla (ETDRS-tavla) i RESOLVE- och RESTORE-studierna jämfört med en försumbar förbättring (cirka en bokstav) hos kontrollpatienterna. Effekter av de flexibla doserna i RESOLVE syntes små och gick ej att särskilja(5). Begränsade data från RESOLVE visade att patienter som fått återbehandling då ödemet ökade inte fick någon relevant förbättring av synen vilket var fallet då återbehandling baserade på synförlust(4). Den samtidiga laserbehandlingen i RESTORE varken förbättrade eller försämrade effekten av ranibizumab(4).
I RESOLVE förbättrade 62 % respektive 36 % av patienterna sin syn med mer än 10 och 15 bokstäver på syntavlan (sekundära effektmått). I RESTORE var andelen något lägre; 40 % och 20 % vann mer än 10 respektive 15 bokstäver. Motsvarande siffror för kontrollpatienter som behandlades med en simulerad injektion var 19 respektive 9 % (RESOLVE) eller 15 respektive 8 % med laser (RESTORE)(5).

Aktiv behandlingsstrategi för bästa resultat

Vid nedsatt syn på grund av DME är den rekommenderade dosen av Lucentis 0,5 mg, administrerad en gång som en intravitreal injektion. Detta motsvarar en injektionsvolym på 0,05 mL.Behandlingen ges en gång i månaden och fortsätter tills maximal synskärpa har uppnåtts, bekräftat med stabil synskärpa vid tre på varandra följande månatliga bedömningar som görs under pågående behandling med ranibizumab. Om ingen förbättring av synskärpan ses under loppet av tre injektioner, är fortsatt behandling inte att rekommendera.
Därefter ska patienternas synskärpa kontrolleras en gång i månaden.
Behandlingen återupptas när kontrollerna indikerar en nedsatt synskärpa på grund av DME. Månatliga injektioner bör ges till dess att stabil synskärpa nås igen vid tre konsekutiva månatliga kontroller, vilket innebär minst två injektioner. Intervallet mellan två doser ska inte vara kortare än en månad(6).

Kombinationsbehandling med laser

Det finns en viss erfarenhet av att administrera Lucentis samtidigt med fotokoagulation med laser. När det ges samma dag ska Lucentis administreras minst 30 minuter efter fotokoagulation med laser. Lucentis kan administreras till patienter som tidigare har fått fotokoagulering med laser. Det fanns inga indikationer att en samtidig laserbehandling ökade incidensen av eller gav svårare biverkningar(5).

Säkerhet

Sammantaget liknade säkerhetsprofilen den man tidigare sett hos patienter med AMD, både vad gäller ögonbiverkningar/komplikationer och systemiska biverkningar. Väsentliga ögonbiverkningar i RESOLVE var en hög frekvens av ett övergående förhöjt intraokulärt tryck hos de patienter som behandlats med 1 mg ranibizumab och fler fall av endoftalmiter än förväntat. Dessa komplikationer rapporterades inte från den pivotala studien (RESTORE) med 0,5 mg ranibizumab där biverkningarna i de flesta fall var lindriga och reversibla. Det fanns inga indikationer att en samtidig laserbehandling ökade incidensen av eller gav svårare biverkningar. Liksom hos patienter med AMD finns en möjlig signal om en ökad risk för arteriella tromboemboliska händelser som kan vara förknippade med en partiell hämning av systemiskt VEGF(5).

Läkemedelsverkets värdering

Lucentis är det första läkemedlet för att behandla synförsämring orsakad av diabetiska makulaödem. Jämfört med dagens standardterapi, fotokoagulation med laser vilken endast bromsar synförsämringen, är Lucentis den första terapi som kan ge dessa patienter en märkbar och kliniskt relevant förbättring av synskärpan. Lucentis anses därför vara ett mycket värdefullt tillskott för behandling av dessa patienter. För att uppnå bästa möjliga behandlingseffekt krävs dock en omfattande uppföljning av patienten. Erfarenheten av behandlingen är också begränsad till ett år vilket innebär att varken effekter eller risker är karakteriserade efter en längre tids användning(5).

Läkemedelsverkets monografi

Ytterligare studier

Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.net studien)

Denna studie är genomförd av ett oberoende nätverk av diabetesretinopati intresserade läkare i USA och presenterades på ARVO (Association for Research in Vision and Ophthalmology) kongressen i Fort Lauderdale i maj i år. 854 ögon (691 patienter) randomiserades i en 4-armad randomiserad aktivt o sham kontrollerade multi-center studie till antingen 0,5 mg ranibizumab plus laser direkt eller ranibizumab 0,5 mg plus senarelagd laserbehandling (efter 24 veckor), eller triamcinolon plus laser direkt eller till enbart laserbehandling + sham injektion. Studien är 3 år lång och ännu inte avslutad men resultat från 1 och 2 år redovisades. Median antalet injektioner under första året var 8. Intravitreal ranibizumab med laser direkt eller senarelagd laserbehandling hade överlägset bäst effekt på synskärpa och på förmåga att minska makulaödemet jämfört med enbart laser, eller triamcinolon plus laser,(se figur 1).

(Klicka för större bild)
Figur 1: Medelförändringen i visus vid uppföljningsbesöken. Värden som var ± 30 bokstäver fick anta värdet 30. P värden för skillnaden i medelförändring av visus jämfört med; sham + omedelbar laser vid 52 veckor: ranibizumab + omedelbar laser <0,001, ranibizumab senarelagd <0,001, triamcinolon + omedelbar laser armarna 0.31. Varje veckobesök ±14 dagar, förutom vecka 52 besöket, som 308 420 44 60 randomiseringen, efter 104 veckor omfattar besök gjorda mellan 616-840 dagar (mellan 88 och 120 veckor) från randomisering(8)

Femtio procent av ranibizumab plus laserbehandlade patienter förbättrade visus med 10 bokstäver eller mer och 30 % förbättrade visus med 15 bokstäver eller mer vilket motsvarar 3 raders förbättring i visus mät på en ETDRS tavla. Resultaten var likvärdiga oavsett om laserbehandling gavs direkt vid studiestart eller om det gavs efter 24 veckor. Förbättringen i visus efter ett år i gruppen som fått ranibizumab plus laser bestod även efter stratifiering av baseline visus (Snellen) i grupper > 20/50 eller < 20/50. Efter 2 års uppföljning kvarstod synförbättringen i de två ranibizumab plus laser armarna medans laserbehandling enbart och triamcinolon plus laser endast förbättrats med 2 bokstäver.(7)

Tvåårs uppföljning på RESTORE och tre- och fyraårsuppföljning på DRCRnet kommer att publiceras inom de närmsta åren.

Läs mer om Lucentis

Referenser

1. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Treatment techniques and clinical guidelines for photocoagulation of diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report Number 2. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Ophthalmology. Jul 1987;94(7):761-74.
   
2. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and the progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329:977-978
   
3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352:837-853
   
4. Läkemedelsverkets monografi, 2011;1(22). ISSN 1101-7104.
   
5. Mitchell P et al. The RESTORE study: Ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema. In press
   
6. FASS.se
   
7. Lövestam-Adrian M. Ny behandlingsmetod kan förbättra synen vid diabetes och makulaödem. Diabetolognytt 2010:23 nummer 6
   
8. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Elman MJ, Aiello LP, Beck RW, Bressler NM, Bressler SB, Edwards AR, Ferris FL 3rd, Friedman SM, Glassman AR, Miller KM, Scott IU, Stockdale CR, Sun JK. Ophthalmology. 2010 Jun; 117(6):1064-1077.e35. Epub 2010 Apr 28